La valutazione della riserva ovarica

Il nostro patrimonio follicolare si forma prima della nascita.
Quando si arriva all'età della pubertà e la donna inizia ad avere il ciclo mestruale, già il 75% circa dei follicoli è andato perduto, a causa di fenomeni di atresia, ossia una regressione che non li porterà mai a maturazione.
Nella scelta della tecnica, del tipo di protocollo e dei dosaggi da utilizzare nella fecondazione assistita riveste particolare importanza la valutazione della riserva ovarica della donna, ossia del patrimonio follicolare che le rimane. Questo perchè è chiaro che esiste una correlazione tra questa e la risposta che le ovaie hanno nel corso delle stimolazioni.
I metodi di valutazione sono di vario tipo:

Valutazioni di tipo endocrino/ormonale:
- dosaggio dell'FSH in terza giornata
- dosaggio dell'estradiolo (E2) in terza giornata
- dosaggio dell'Inibina b in terza giornata
- dosaggio dell'AMH (ormone antimulleriano) in qualsiasi giornata

Test endocrini dinamici:
- CCCT (Clomiphene Citrate Challenge Test)
- EFORT (Exogenous FSH Ovarian Reserve Test)
- GAST (GnRH Agonist Stimulation Test)

Valutazioni endoscopiche:
- Volume delle ovaie
- Conta dei follicoli antrali
- OSBF (Ovarian Stromal Blood Flow)

Dosaggio dell'FSH in terza giornata
Partendo dal presupposto di un funzionamento dell'asse ipotalamo-ipofisi-ovaio buono (partendo cioè dal presupposto che non ci siano altre cause), il dosaggio dell'FSH consente di rilevare indirettamente la riserva ovarica, poichè fa da feedback della Inibina b e dell'estradiolo prodotti dai follicoli.
Sono stati fatti molti studi in merito, ma rimangono molte questioni aperte, a partire dalla variabilità che si riscontra tra un ciclo e l'altro, riguardo una stessa paziente. Questa variabilità si riscontra in particolare nelle pazienti con FSH più alto, oltre i 15 UI/l, per cui in teoria già potrebbe dire qualcosa in senso negativo. Altri studi hanno dimostrato che in pazienti che hanno superato anche solo una volta il valore 20 UI)/l ci siano scarse probabilità di buona risposta, a prescindere da mesi in cui il valore è più basso.

Dosaggio dell'E2 in terza giornata
La fase follicolare (periodo che va dal primo giorno del ciclo al giorno precedente l'ovulazione) normalmente si abbassa con il crescere dell'età della donna (e conseguentemente la diminuzione della riserva ovarica), arrivando a durare in media una decina di giorni. Pertanto un valore alto di E2 in terza giornata potrebbe denunciare la possibilità di scarse risposte alle stimolazioni in cicli di fecondazione assistita.

Dosaggio dell'Inibina b in terza giornata
Il nostro corpo produce due tipologie di Inibina, la A e la B.
La A sembra derivare dal follicolo dominante e dopo il picco dell'estradiolo, alla fine della fase follicolare aumenta.
La B invece è prodotta dai follicoli preantrali, inizia ad aumentare all'inizio della fase follicolare e raggiunge un picco a metà della fase stessa, in concomitanza del calo dell'FSH. Pertanto esiste un rapporto inverso tra FSH e Inibina B (è stato studiato che a parità di età le donne con più alto FSH hanno livelli di inibina B più bassi) per cui se ne deduce che donne con bassi livelli al terzo giorno del ciclo hanno una risposta ovarica in cicli di stimolazione più bassa rispetto alle altre.

Dosaggio dell'amh
Nella donna l'amh viene prodotto dai follicoli preantrali ed antrali, dalla nascita alla menopausa. E' stato dimostrato che questo ormone non risente delle fasi del ciclo, per cui può essere dosato in qualsiasi giornata. Bassi livelli di amh risultano fortemente correlati con scarsa risposta alle stimolazioni e studi recenti hanno dimostrato come questo indicatore sia più precoce e predittivo di un abbassamento della riserva ovarica.

CCCT (Clomiphene Citrate Challenge Test)
Questo test prevede il dosaggio dei tre ormoni E2, FSH e Inibina b in terza giornata, la somministrazione di Clomifene Citrato dal quinto al nono giorno in dose 100 mg al giorno e un nuovo dosaggio dei tre ormoni in decima giornata.
In donne con riserva ovarica buona la crescita dell'estradiolo e dell'Inibina b dovuti all'aumento di volume dei follicoli è in grado di contrastare la crescita dell'FSH dovuta al Clomifene. Un alto livello di FSH in decima giornata invece indicano l'impossibilità di questo contrasto e conseguentemente una diminuzione della riserva. Alcuni studi ritengono questo test molto utile specialmente per lo studio delle scarse risposte alle stimolazioni con conseguente interruzione del ciclo di pma, altri invece lo ritengono perfettamente analogo ad altri metodi.

EFORT (Exogenous FSH Ovarian Reserve Test)
Questo test consiste nel valutare l'incremento di estradiolo tra il terzo e il quarto giorno del ciclo, dopo la somministrazione in terza giornata di 300 UI di FSH purificato. Per migliorare ancor di più la predittività del test alcuni dosano anche l'Inibina b nelle stesse giornate. Alcuni studi hanno dimostrato che questo test è più sensibile alla dimunuzione della riserva rispetto ad altre metodiche (ad esempio dosaggio dell'FSH in terza giornata)

GAST (GnRH Agonist Stimulation Test)
Il test consiste nella valutazione dell'incremento di estradiolo tra il secondo e il terzo giorno del ciclo, dopo aver somministrato leuprolide acetato sotto cute oppure dell'incremento di FSH due ore dopo aver somministrato del buserelin.
Molti non ritengono tale test molto utile.

Volume delle ovaie
Le dimensioni delle ovaie si modificano nel corso della vita di una donna. Dopo i 40 anni e ancor di più con l'insorgere della menopausa, il volume ovarico diminuisce sensibilmente.
Questo esame è molto semplice, non è invasivo e pertanto si può ripetere più volte senza problemi. Alcuni studi ne hanno evidenziato la correlazione con scarsa risposta alle stimolazioni.

Conta dei follicoli antrali
I follicoli antrali sono quelli di dimensione inferiore ai 10 mm.
Si ritiene che, contando appunto tali follicoli all'inizio della fase follicolare si possa valutare l'entità della riserva ovarica, ritenendo che ci sia correlazione tra il numero dei follicoli antrali e la coorte follicolare in crescita. Alcuni studi hanno dimostrato che donne fertili presentano appunto una diminuzione del numero dei follicoli antrali proporzionale all'età e permesso di predirre in certo qual modo la loro risposta ovarica alle stimolazioni.
Anche questo test è non invasivo, semplice e quindi ripetibile.

OSBF (Ovarian Stromal Blood Flow)
Questo test si basa sul fatto che i follicoli primordiali non sono irrorati da rete capillare propria ma dipendono dai vasi stromali vicini per avere nutrimento ed ormoni.
Questo test è abbastanza complicato da condurre, data la tortuosità dei vasi stromali, che sono anche molto sottili, per cui occorre esperienza e un macchinario specializzato.