Scarsa risposta ovarica alle stimolazioni: poor responders. Che significa?

Presupposto dei cicli di FIVET/ICSI è l'induzione follicolare multipla, allo scopo di poter avere più embrioni per la selezione dei migliori. Avendo un basso numero di ovociti, infatti, è possibile andare incontro a mancate fecondazioni o alla formazione di embrioni di scarsa qualità. Questo ovviamente riduce le probabilità di ottenere una gravidanza.
Per questo motivo il protocollo di stimolazione va scelto in base alle caratteristiche della singola paziente. Motivi di scarsa risposta ovarica possono essere la riserva residua (che dipende in genere dall'età ma non solo), precedenti chirurgie ovariche o altre problematiche. La valutazione della riserva ovarica prima dell'inizio delle stimolazioni riveste particolare importanza per il successo del ciclo di fecondazione assistita.

Chi è una poor responder? la valutazione si basa solitamente su cicli precedenti di stimolazione e sullo studio della risposta avuta. In generale si osservano:

- il numero di ovociti recuperati (da meno di 4 a meno di 6)
- il numero di follicoli presenti al momento dell'induzione dell'ovulazione (inferiore a 2 o a 5 a seconda dello studio considerato)
- il valore dell'estradiolo durante la stimolazione (inferiore a 300-600 pg/ml)
- il dosaggio totale usato (alcuni studi indicano come bassa risposta i casi in cui con dosi di FSH maggiori di 300UI o con un totale di 3000 UI non si ottengano più di tre follicoli)

Non essendoci unanimità circa i livelli considerati nei vari studi è molto complicato quantificare che percentuale delle donne sottoposte a pma può considerarsi poor responder.

Come già detto comunque la principale causa di scarsa risposta sembra essere la diminuzione della riserva ovarica.
Sappiamo (vedi scheda Valutazione della riserva ovarica) che il nostro patrimonio follicolare si forma prima della nascita, già nel feto di sesso femminile. Questo patrimonio inizia da subito a diminuire a causa di processi di atresia, che si intensificano intorno ai 37-38 anni. Al momento della menopausa i follicoli sono ridotti a circa 1000.
Da diversi studi deduciamo che il periodo che va dai 18 ai 31 anni è quello ottimale dal punto di vista della fertilità, dopo di che inizia a diminuire sia il numero che la qualità ovocitaria. Intorno ai 37-38 anni la qualità inizia a essere decisamente alterata.
Se poi si tiene conto che la qualità ovocitaria risulta essere fortemente correlata con il patrimonio follicolare residuo, si ha che donne con ridotta riserva (indipendentemente dall'età) risultano avere una qualità ovocitaria molto alterata negli anni che precedono la precoce menopausa.

Altre cause di ridotta risposta alle stimolazioni sono la presenza di specifici anticorpi (antiovaio), un flusso sanguigno alterato in zona ovarica, il peso eccessivo ed il fumo.

I metodi di indentificazione delle pazienti che probabilmente avranno scarsa risposta alle stimolazioni sono gli stessi con cui si valuta la riserva ovarica (vedi scheda), anche se al momento è molto utilizzata la conta dei follicoli antrali al terzo giorno del ciclo. Un numero di follicoli inferiore a 10 fa già intuire diminuito il patrimonio ovarico, un numero inferiore a 4 vede una probabilità di ottenere gravidanze gravemente diminuita.

Anche se sono stati proposti diversi protocolli per risolvere il problema delle scarse risposte, non esiste il protocollo perfetto. In ogni caso si sa già in anticipo che la risposta sarà sicuramente inferiore a quella di pazienti che non presentano queste problematiche.
Le azioni utilizzate sono così schematizzabili:
1. modifiche sul dosaggio degli stimolatori
l'approccio più ovvio è quello di aumentare il dosaggio rispetto alle dosi standard (in genere 225-300 UI). In alcuni studi però si è rilevato che anche aumentare fino a 450 UI non ha creato sostanziali miglioramenti.

2. modifiche sull'uso degli agonisti (soppressori)
in pazienti con normale risposta l'uso dei soppressori fornisce in generale più follicoli e una maggiore qualità di ovociti e embrioni. Al contrario in pazienti poor responder l'utilizzo dei soppressori è svantaggioso, perchè la soppressione ipofisaria crea un deficit di produzione dell'LH, addormentando di fatto le ovaie. Vengono utilizzati allora dei protocolli in cui ci sia una soppressione di minor durata o diverse modalità di somministrazione (sospensione all'inizio della stimolazione o un dosaggio inferiore).

3. utilizzo degli antagonisti (ad es. Orgalutran o Cetrotide)
la somministrazione di un antagonista a partire da un certo punto in poi della stimolazione sembra prevenire il picco dell'LH (e quindi l'ovulazione spontanea) senza creare i problemi che si incontrano con la soppressione.

4. terapie associate alla stimolazione
alcuni studi propongono delle terapie associate alla stimolazione per aumentare l'effetto delle gonadotropine (come ad esempio la L-arginina o l'ormone GH, per aumentare la circolazione ematica nella zona ovarica)

5. utilizzo di cicli naturali (vedi scheda sui protocolli)
6. utilizzo di cicli naturali modificati
data la tendenza a richiamare in ogni caso un basso numero di follicoli con la stimolazione, è stato proposto per questo tipo di pazienti di effettuare il pick up su ciclo naturale, senza stimolazione. Molti studi dimostrano che ci sono in questi casi discrete percentuali di successo, anche se vengono sospesi molti cicli per ovulazione spontanea prematura. Sono stati quindi proposti cicli modificati, in cui è prevista la somministrazione di antagonisti delle gonadotropine che prevengano il picco dell'LH, al limite con la contemporanea somministrazione di bassissimi dosaggi di FSH dal momento in cui inizia l'uso dell'antagonista.