"Gravidanza e parto dopo PMA: review della letteratura" di Herbert Valensise, Grazia Maria Tiralongo, Ilaria Pisani, Roberta Licia Scala

Tratto dagli atti del convengo "Gravidanza e bambini dopo procreazione medicalmente assistita", coordinato da Guido Ragni, Gruppo Edititoriale EDITEAM s.a.s, tenutosi a Milano nel marzo 2011.

GRAVIDANZA E PARTO DOPO PMA:
REVIEW DELLA LETTERATURA

Herbert Valensise, Grazia Maria Tiralongo, Ilaria Pisani, Roberta Licia Scala
Clinica Ostetrica e Ginecologica, Università degli Studi di Roma Tor Vergata

INTRODUZIONE

Le metodiche di Procreazione Medicalmente Assistita (PMA) consentono di superare eventuali condizioni patologiche della coppia che ostacolano totalmente o parzialmente la capacità di concepire naturalmente. Mentre fino a qualche anno fa lo sforzo di ricerca era incentrato principalmente sulla necessità di ampliare e migliorare le metodiche a disposizione, attualmente un sempre maggior numero di studi è focalizzato sull’outcome ostetrico, perinatale ed a lungo termine (1).

PMA E RISCHIO OSTETRICO

Da una revisione della letteratura pubblicata su Lancet nel 2007 (2) è emerso che le gravidanze insorte in seguito a PMA sono associate ad un aumentato rischio di complicanze ostetriche quali aborto spontaneo, anomalie cromosomiche, preeclampsia, ipertensione gestazionale, parto pretermine, gravidanza multipla, IUGR, placenta previa, abruptioplacentae, emorragia post-partum ed elevato tasso di tagli cesarei. Accanto a queste, vi è un’ aumentata incidenza di complicanze peri e postnatali quali morte neonatale, basso peso alla nascita, malformazioni congenite, anomalie muscolo-scheletriche e tumori dell’infanzia.
Nonostante vi sia ormai accordo in letteratura circa l’associazione tra gravidanze insorte dopo PMA e out come ostetrico avverso, esiste tuttora un ampio dibattito sulle ragioni di tale fenomeno. Un importante ruolo è stato attribuito alla maggiore incidenza di gravidanze gemellari. In realtà le gravidanze gemellari insorte in seguito a PMA presentano un out come migliore rispetto alle gravidanze gemellari insorte spontaneamente. Questo dato, apparentemente sorprendente, trova il proprio razionale nel fatto che nelle gravidanze post PMA si rileva una minore incidenza di monocorialità. Anche le gravidanze singole insorte in seguito a PMA mostrano un elevato rischio ostetrico se paragonate alle gravidanze singole insorte spontaneamente. Inoltre, è fondamentale considerare che, le donne che ricorrono a PMA sono più anziane, spesso nullipare e con una storia ostetrica caratterizzata da aborti spontanei e morti intrauterine. Accanto a questi fattori, rimane aperta la questione sul ruolo attribuito alle diverse metodiche di procreazione medicalmente assistita e allo stato di infertilità/subfertilità sottostante che potrebbero giocare un ruolo eziopatogenetico significativo. Nel managment di gravidanze insorte in seguito a PMA si possono, quindi, identificare tre principali obiettivi: superare il primo trimestre senza andare incontro ad aborto spontaneo, superare il secondo trimestre senza anomalie cromosomiche e superare il terzo trimestre senza il rischio di preeclampsia, morte intrauterina, diabete gestazionale e problematiche acute durante il parto.

RISCHIO DI ABORTO SPONTANEO E ANOMALIE CROMOSOMICHE DOPO PMA

Diversi autori riportano un’elevata percentuale di aborto spontaneo ed anomalie cromosomiche nelle gravidanze PMA. A tal proposito, però, è importante differenziare le cause preconcezionali correlate alla sottostante infertilità dai fattori di rischio insiti nelle metodiche PMA. Infatti, le coppie che ricorrono alla PMA hanno mediamente 5 anni in più rispetto alle coppie che concepiscono spontaneamente e mostrano una maggiore incidenza di patologie tiroidee e sindrome dell’ovaio policistico che potrebbe spiegare un’elevata incidenza di aborto spontaneo. In letteratura è inoltre riportata una maggiore incidenza di anomalie cromosomiche numeriche e strutturali nelle coppie che ricorrono ad ICSI, sottolineando il ruolo patogenetico fondamentale dell’infertilità/subfertilità maschile nel rischio ostetrico post-PMA (2).

RISCHIO DI PARTO PRETERMINE E BASSO PESO ALLA NASCITA DOPO PMA

Nel 2009, Mc Donald et al. (3) hanno effettuato una revisione sistematica di 17 studi condotte su gravidanze singole insorte in seguito a ICSI/FIVET valutando l’incidenza di due importanti fattori di morbilità e mortalità neonatale: il parto pretermine (PTB) e il basso peso alla nascita (LBW). Dopo aver corretto i dati per fattori di confondi mento, è emerso che le gravidanze singole post-PMA mostrano un’aumentata incidenza di entrambi gli out come primari: PTB (<37ww, RR 1.84, 95% CI 1.54, 2.21) e LBW (<2550g, RR 1.60, 95%CI 1.29, 1.98). Inoltre, una correlazione positiva è stata riscontrata anche per gli outcome secondari: late PTB (32-36 weeks, RR 1.52, 95% CI 1.01, 2.30), moderate PTB <32-33 weeks (RR2.27, 95% CI 1.73, 2.97), very LBW (<1500g, RR 2.65, 95% CI 1.83, 3.84), IUGR (RR 1.45, 95% CI 1.04, 2.00) (Tab. 1; Figg. 1, 2).





Nel 2010 lo stesso gruppo di lavoro (4) ha effettuato una revisione di 12 studi che confrontano il rischio di parto pretermine (PTB) e basso peso alla nascita (LBW) in gravidanze gemellari PMA e spontanee. Quando i dati sono stati aggiustati per fattori di confondimento è emerso che le gravidanze gemellari PMA hanno un aumentato rischio di entrambi gli outcome primari: PTB (RR1.23, 95% CI 1.09,1.41) e LBW (<2500 g, RR 1.14, 95% CI 1.06, 1.22). Inoltre, vi è un rischio aumentato di moderate PTB (<32-33 weeks RR 1.63, 95% CI 0.17, 2.27), mentre il rischio di late PTB (32-36 weeks, RR 1.12, 95% CI 0.85, 1.47),VLBW (RR 1.28, 95% CI 0.73, 2.24), ELBW RR 0.88, 0.04, 19.40) e IUGR (RR 1.06, 95% CI 0.72, 1.55) non risulta essere significativo se comparato con quello delle gravidanze gemellari spontanee (Tab. 2) (Figg.3, 4). Filicori et al. (5) mostrano come l’età gestazionale al momento del parto e il peso alla nascita siano significativamente ridotti in donne con un tempo di concepimento superiore a 12 mesi ed il rischio di parto pretermine aumenti progressivamente all’aumentare del tempo di concepimento; inoltre, donne con lunga storia di infertilità hanno un aumentato rischio di parto pretermine indipendentemente dal ricorso a metodiche di PMA.





Sulla base di questi dati, la stessa infertilità potrebbe rappresentare un fattore di rischio a se stante per parto pretermine, probabilmente perché i due fenomeni condividono una serie di fattori di rischio.

RISCHIO DI PREECLAMPSIA DOPO PMA

La preeclampsia è una malattia della prima gravidanza in quanto il 75% delle pazienti preeclamptiche sono nullipare. La sua incidenza diminuisce progressivamente con l’aumentare della parità e tale effetto protettivo viene perso se la donna cambia partner. Questi dati sostengono l’ipotesi eziopatogenetica del maladattamento immunologico, che sarebbe confermata da una serie di studi che mettono in evidenza la maggiore incidenza di PE in seguito a donazione di sperma e di ovociti nella PMA. In uno studio retrospettivo di coorte (6) condotto da Klatsky et al. nel 2010, viene confrontata l’incidenza di preeclampsia tra l’ovodonazione e la FIVET autologa (Tab. 3).



Dai risultati emerge una maggiore incidenza di PE/PIH nelle gravidanze insorte in seguito a donazione di ovociti, minore incidenza di PE/OIH nelle multipare e maggiore incidenza di parto pretermine nelle gravidanze da ovodonazione. Si riscontra, inoltre, un aumento del rischio di PE in seguito a crioconservazione.
Gli Autori hanno formulato tre diverse ipotesi che potrebbero spiegare la correlazione tra PMA e preeclampsia:
Donne con ridotta steroidogenesi/riserva ovarica potrebbero andare incontro a modificazioni vascolari ed immunologiche con maggiore suscettibilità a sviluppare PE e PIH
La crioconservazione potrebbe indurre cambiamenti nell’espressione genica e nello sviluppo dell’embrione e del trofoblasto con aumentata probabilità di PE e PIH.
Antigeni estranei espressi a livello del trofoblasto potrebbero stimolare una importante risposta alloimmune materna con formazione di complessi antigene-anticorpo circolanti e conseguente danno endoteliale.
In seguito all’azione della specifica noxa patogena, secondo una recente teoria (Huppertz 2008) il danno endoteliale responsabile delle alterazioni multisistemiche tipiche della preeclampsia, si instaurerebbe in una fase molto precoce della gravidanza, durante la differenziazione del trofoblasto in villoso ed extravilloso. L’azione della noxa patogena in questo staio potrebbe determinare il coinvolgimento del trofoblasto extravilloso con alterazione del processo di invasione delle arterie spirali oppure il trofoblasto villoso con eccesivo rilascio di STBM (frammenti trofoblastici necrotici) in grado di persistere nel sangue periferico materno determinando alterazioni sistemiche a carico dell’endotelio e del processo infiammatorio.

RISCHIO EMORRAGICO DOPO PMA

Negli ultimi anni, diverse metanalisi hanno riportato nelle gravidanze insorte in seguito a PMA un rischio aumentato di sviluppare placenta previa.
Al fine di dimostrare un ruolo diretto delle metodiche PMA nell’insorgenza di placenta previa, Romundstad et al. (7) hanno valutato il rischio di placenta previa tra gravidanze consecutive in donne che hanno concepito sia spontaneamente che dopo fertilizzazione assistita. Dai risultati emerge un rischio tre volte aumentato di sviluppare placenta previa attribuibile alle metodiche di PMA (2,0% vs 0,7%). In uno studio retrospettivo di coorte del 2010 (8 ) è stata valutata la prevalenza di Emoraggie Antepartum (APH), Placenta Previa (PP), Placenta Abruption (PA) ed Emoraggia Post-Partum (PPH) nella popolazione fertile generale, in donne che si sottopongono a ICSI/FIVET E GIFT ed in donne infertili che hanno concepito spontaneamente. I risultati dimostrano una maggiore incidenza di APH, PP, PA e PPH nel gruppo ICSI/FIVET rispetto alla popolazione generale e soprattutto un’incidenza di APH, PP, PA e PPH nel gruppo Non PMA simile alla popolazione fertile, suggerendo l’esistenza di un ruolo diretto dell’infertilità. In figura 5 è mostrato l’effetto dell’età materna sulla frequenza di APH, PP, PA e PPH.



MORTE PERINATALE DOPO PMA

Le metodiche PMA sembrano essere associate ad un elevato rischio di mortalità perinatale e, come emerge dallo studio condotto da Wisborg et al. (9), che ha preso in considerazione il possibile effetto eziopatogenetico dell’infertilità.
I risultati dello studio mostrano un significativo aumento del rischio di morte perinatale nel gruppo PMA mentre il rischio di morte perinatale nelle pazienti sub fertili che non hanno fatto ricorso a metodiche PMA è sovrapponibile a quello delle pazienti fertili (Tab. 4).



STUDIO FINNSTROM

Nel 2011 un gruppo di lavoro svedese (10) ha pubblicato uno studio in cui vengono valutati gli outcome di gravidanze insorte in seguito a PMA in due finestre temporali: tra il 1982-2011 e tra il 2002-2006.
In tabella 5 è presente il confronto tra gli OR delle complicanze ostetriche nelle due finestre temporali; ad eccezione della placenta previa, in tutti gli altri casi gli OR secondo periodo sono inferiori rispetto al primo.



Nel periodo 2002-2006, per la maggiore incidenza di trasferimenti in utero di un singolo embrione, si evidenzia una riduzione delle gravidanze gemellari. Per quanto concerne, invece, gli outcome neonatali dell’intera popolazione di studio (Tab. 6), nel periodo 2002-2006 si è verificato un caratteristico incremento degli OR delle principali complicanze neonatale (ad eccezione delle convulsioni neonatali).



Quando l’analisi viene ristretta alle sole gravidanze singole, tutti gli OR risultano essere ridotti ad eccezione di quelli relativi alla ventilazione meccanica e pressione positiva.
Nell’intero periodo di osservazione si è verificato inoltre una riduzione del rischio di morte intrauterina; per il secondo periodo l’OR è pari a 0,94 (95% CI 0,73-1,20) mentre nel primo periodo è pari a 1,06 (95% CI 0,85-1,33).

CONCLUSIONI
È possibile stabilire l’esistenza di un ampio consenso in letteratura sulla correlazione tra procreazione medicalmente assistita e rischio ostetrico. Risulta quindi indispensabile un attento management del circolo PMA per ridurre l’incidenza di complicazioni e il numero di gravidanze plurimeed un’attenta gestione della gravidanza in rapporto all’aumentata incidenza di aborto spontaneo, prematurità, patologie dello sviluppo fetale (IUGR), preeclampsia, patologie placentari e mortalità perinatale.

BIBLIOGRAFIA

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3. McDonald SD, Han Z, Mulla S, Murphy KE, Beyene J, Ohlsson A. Knowledge Synthesis Group. Preterm birth and low birth weight among in vitro fertilization singletons: a systematic review and meta-analyses. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2009 Oct; 146 (2): 138-48. Epub 2009 Jul 4. Review.
4. McDonald SD, Han Z, Mulla S, Ohlsson A, Beyene J, Murphy KE. Knowledge Synthesis Group. Preterm birth and low birth weight among in vitro fertilization twins: a systematic review and meta-analyses. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2010 Feb; 148 (2): 105-13. Review.
5. Filicori M, Cognigni GE, Gamberini E, Troilo E, Parmegiani L, Bernardi S. Impact of medically assisted fertility on preterm birth. BJOG. 2005 Mar; 112 Suppl 1:113-7.
6. Klatsky PC, Delaney SS, Caughey AB, Tran ND, Schattman GL, Rosenwaks Z. The role of embryonic origin in preeclampsia. ACOG. 2010 Dec; 116 (6): 1387-92.
7. Romundstad LB, Romundstad R, Arne Sunde, Vidar von Düring, RolvSkjaerven and Lars J. Vatten. Increased risk of placenta previa in pregnancies following IVF/ICSI; a comparison of ART and non-ART pregnancies in the same mother Human Reproduction 2006; 21 (9): 2353-2358.
8. Healy DL, Breheny S, Hallyday J, Jaques A, Rushford D, Garrett C, Talbot JM; Baker HW. Prevalence and risk factors for obstetric haemorrhage in 6730 singleton births after assisted reproductive technology in Victoria Australia. Hum. Reprod. 2010 Jan; 25 (1): 265-74. Epub 2009, Nov 7.
9. Wisborg K, Ingerslev HJ, Henriksen TB. IVF and stillbirth: a prospective follow-up study. Hum Reprod. 2010 May; 25 (5): 1312-6. Epub 2010, Feb 23.
10. Finnström O, Källén B, Lindam A, Nilsson E, Nygren KG, Olausson PO. Maternal and child outcome after in vitro fertilization a review of 25 years of population-based data from Sweden. Acta ObstetGynecol Scand. 2011, Feb.